Effect of neuropeptides on periodontium and oral bone repair

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.11.023

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: With the development of researches on periodontal disease etiology and neuroendocrine factors, the role of neuroendocrine factors on the pathogenesis of periodontal disease and tissue restoration has become a hot spot.

OBJECTIVE: To summarize the biological effect of neuropeptides on periodontal tissues and the changes of periodontal tissue after nerve injury.

METHODS: A computer-based search of articles was performed in CNKI, Wanfang and PubMed databases using the key words of "neuropeptides, calcitonin gene related peptide, substance P, vasoactive intestinal peptide, neuropeptide Y and periodontal tissue" in Chinese and English. The included articles focused on the effect of various neuropeptides on periodontal tissue.

RESULTS AND CONCLUSION: Calcitonin gene related peptide, substance P, vasoactive intestinal peptide, and neuropeptide Y positive nerve fibers are widely distributed in periodontal support tissues. When sensory nerves are damaged, the target cells in periodontal tissues are influenced due to changes of nerve fibers distribution and neuropeptide release. They also play a role in the reconstruction of alveolar bone, immune function of periodontal ligament and periodontal tissue. This evidence shows that neuroendocrine factors are closely linked with periodontal tissue. However, these studies concentrated in the animal models for orthodontic and fracture, the effect of the neurotransmitters such as neuropeptides on periodontal disease and the mechanisms need further exploration.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: periodontology, periodontal tissues, neuropeptides, neuropeptide Y, substance P

CLC Number:

R318

Gao Yan, Wang Qing-shan . Effect of neuropeptides on periodontium and oral bone repair[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(11): 1780-1786.

Figures/Tables 1

2.1 与牙周组织密切相关的神经肽 2.1.1 降钙素基因相关肽降钙素基因相关肽是人类用分子生物学方法发现的第一个活性多肽，是降钙素基因在神经系统中的表达产物。降钙素基因相关肽主要分布于感觉神经纤维，由胞体产生，通过轴浆运输到达神经末梢[6]。降钙素基因相关肽阳性神经纤维在牙周组织中的分布：降钙素基因相关肽阳性神经纤维在牙周组织中广泛存在。在牙周炎的起始部位，如结合上皮、龈谷上皮下可见大量的降钙素基因相关肽阳性神经纤维，并有较多的降钙素基因相关肽阳性神经纤维进入上皮内，说明降钙素基因相关肽阳性神经纤维并不单纯行使感觉功能，可能与牙周炎的发生发展密切相关。降钙素基因相关肽阳性神经纤维在牙骨质与牙周膜交界处形成圆圈状结构或Malassez上皮细胞样结构，在颊侧、腭侧牙周膜内分布较两根之间分布丰富，以根尖1/3区分布最多。牙槽骨中也可见较多的降钙素基因相关肽阳性神经纤维，一些神经纤维呈簇状，可能为神经干的横断面，小动脉和小静脉周围均有降钙素基因相关肽阳性神经纤维围绕[7]。曹志中等[8]通过实验证实降钙素基因相关肽阳性神经纤维通过末梢神经肽的释放，主动参与根尖周组织对伤害性刺激的反应，与根尖周炎过程中的防御、修复及痛过敏有关。大鼠牙齿移动时可引起牙周膜内降钙素基因相关肽阳性神经纤维分布和强度的改变[9]。牙周炎时，牙周组织中的P物质、降钙素基因相关肽阳性神经纤维显著增多[10]，并向周围间质释放[11]。降钙素基因相关肽的功能：在中枢神经系统中，降钙素基因相关肽是中枢调节者；在神经元中，降钙素基因相关肽有调整信息和神经肌肉关节的功能；在外周组织中降钙素基因相关肽可引发不同的生理病理反应，也可作为一种生长因子存在[7]。降钙素基因相关肽是一种强血管扩张剂，主要作用于小血管平滑肌而调节血流，在炎症反应中有扩血管及引起水肿等促炎症作用。降钙素基因相关肽与疼痛关系密切，可在牙齿移动的过程中增强痛觉反应[12]，参与了疼痛刺激的传递[13-16]。降钙素基因相关肽参与了骨改建过程。近年的研究显示，降钙素基因相关肽在骨生长活跃部位的分布明显多于其他部位[17]，Imai等[18]研究了能够分泌大量降钙素基因相关肽的成骨细胞转基因大鼠，发现大鼠体内成骨细胞活性显著增强，骨合成明显超过骨吸收。体外研究也证实降钙素基因相关肽可促使原代培养成骨细胞合成cAMP的能力增加30-50倍，促进成骨细胞胰岛素样生长因子1的表达[19]。降钙素基因相关肽与成骨细胞结合，能够促进成骨细胞分裂，抑制成骨细胞的凋亡[20]，调节成骨细胞活性[21]。降钙素基因相关肽发挥作用的通路可能与蛋白激酶C有关[22]，外源性降钙素基因相关肽能够通过调节成骨细胞骨保护素及核因子κB受体活化因子配体mRNA的表达，影响骨保护素/核因子κB受体活化因子配体的浓度比[23-24]。降钙素基因相关肽不仅能抑制成熟的破骨细胞活性[25]，还能够通过减少破骨细胞前期细胞的数量而减少成熟破骨细胞的数量[26]。可见降钙素基因相关肽通过直接或间接地调节成骨细胞和破骨细胞的代谢在局部骨改建中发挥调节作用。降钙素基因相关肽是牙周组织中最具代表性的一类神经肽[27]。寇君等[28]认为，降钙素基因相关肽在牙周组织的功能维持上起到一定作用，并可能与牙周炎的发生、发展关系密切。牙周组织受到外界刺激后，降钙素基因相关肽从感觉神经轴突释放，与大鼠牙齿和牙周组织中的降钙素基因相关肽1受体结合，调节牙周组织中各类细胞(骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、成纤维细胞、免疫细胞等)及血管的功能[29]。Lundy等[30]研究发现，牙周炎患者龈沟液中的羧肽酶可以迅速降解降钙素基因相关肽，而对P物质和神经激肽A无作用，认为抗炎的降钙素基因相关肽与致炎的P物质、神经激肽A之间的失衡可能会导致牙周炎的发生。有学者还发现，大部分的降钙素基因相关肽阳性神经纤维靠近牙槽骨并进入骨吸收陷窝，表面可见类骨质组织沉积，说明降钙素基因相关肽能促进牙槽骨的形成[31]。 2.1.2 P物质 P物质是一种含有11个氨基酸的多肽。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放，与特异性受体结合发挥作用。研究发现在牙髓和牙周膜内血管周围有P物质的存在[32]。对牙周组织中神经分布研究发现，人类健康牙龈组织中P物质阳性神经纤维位于结缔组织并分散于胶原成分中，特别集中存在于网状钉突区和血管周围，在结缔组织纤维网上能更清楚地看到P物质阳性神经纤维呈绞索状分布[7]。牙周炎症组织中，血管周围P物质阳性神经纤维的数量明显增多，且主要集中在病灶周围[10]。Tanaka等[33]发现在结合上皮中感觉神经的分布比牙周其他部分丰富，主要存在于结合上皮基底层，牙间乳头内P物质阳性神经纤维更为密集。Wakisaka等[34]采用间接免疫荧光技术首次证实牙周组织中含的P物质神经纤维来源于三叉神经节，推断降钙素基因相关肽和P物质一样可能同属代表感觉神经的神经肽，都来自三叉神经节，包含在同一种神经纤维中。 Levrini等[35]通过检测龈沟液中的P物质，推断P物质在牙齿移动过程中有重要的作用，不仅参与了早期牙周的炎症损伤过程，而且参与了后期的牙周组织修复重建过程。有学者推测在正畸牙齿移动过程中，机械刺激导致感觉神经末梢向牙周组织内释放神经介质P物质、降钙素基因相关肽等，激活牙周靶细胞，影响这些细胞的功能，参与牙周组织改建过程。Goto等[36]采用免疫光镜和免疫电镜技术发现P物质受体在大鼠成骨细胞、骨细胞和破骨细胞内有表达，分布在细胞膜和细胞浆内，其中在破骨细胞内表达最强，而在成骨细胞与骨细胞内相对较弱。Azuma等[37]发现，在牙周病中由于脂多糖的诱导使P物质增强了对成骨细胞分化的抑制作用。Kingery等[38]观察到坐骨神经切除术后，P物质的大量减少可以导致患侧骨质疏松。P物质可使血管扩张，引起炎症反应；激活其他活性因子参与组织改建，加快组织改建的速度。P物质具有免疫增强功能。实验证实，龈沟液中P物质的水平与牙周袋的深度密切相关，宿主龈沟液中较高水平的P物质可直接引发宿主反应，引起局部神经源性炎症，通过炎性细胞介导又不断加重宿主反应，形成恶性循环[10]。 2.1.3 舒血管肠肽舒血管肠肽是由28个氨基酸组成的多肽[19]，主要由中枢神经和外周神经系统产生，由副交感神经节后纤维释放，并与乙酰胆碱共存[39]。舒血管肠肽广泛分布于消化、免疫、循环、生殖系统以及中枢、外周神经系统中[40]。舒血管肠肽是一种免疫调节肽，对免疫细胞在体内的定植和分布有一定的影响[41]，其主要的免疫功能是抗炎，在机体免疫，尤其是局部黏膜免疫中起着调节作用[42]。舒血管肠肽通过抑制前炎性细胞产生细胞因子和趋化因子，抑制成熟树突状细胞的抗原呈递功能，促进急性炎症的消退、防止慢性炎症的发生[43]，在许多器官中具有强大的腺苷酸环化酶活化作用。舒血管肠肽阳性神经纤维在骨组织中分布与降钙素基因相关肽阳性类似，生理情况下可以在局部骨组织中产生高浓度的舒血管肠肽。舒血管肠肽与骨吸收有重要的关系，Gürkan等[44]通过对牙周炎动物模型局部注射不同浓度舒血管肠肽证明，牙槽骨吸收呈浓度依赖性降低，舒血管肠肽可以下调牙周组织的炎症反应，通过改变组织内核因子κB受体活化因子配体和骨保护素的水平抑制牙槽骨的吸收。 2.1.4 神经肽Y 神经肽Y是一种多肽，含有36个氨基酸残基，广泛分布于哺乳动物的中枢和周围神经系统及组织、器官和腺体中，与去甲肾上腺素共存于交感神经末梢，并与其一起释放，两者协同作用。神经肽Y参与血管收缩免疫反应调节[45]，不仅能增强血管对缩血管物质(血管紧张素Ⅱ、内皮素、去甲肾上腺素)的收缩效应，还可以降低血管对舒血管物质的舒张效应，参与血管再生及营养支持等[46]，调节血压[47]，与脑血管疾病密切相关[48]。神经肽Y还影响多种因子和激素(促肾上腺皮质激素、促肾上腺释放因子、生长激素、黄体生成激素等)的合成与分泌，与组织重建密切相关[49]。神经肽Y是骨组织中最丰富的神经肽，与维持硬组织的形成和吸收平衡有重要的作用[50]，并且与免疫功能也有着密切的关系。Lundy等[51]收集了正常和牙周病患者的龈沟液通过放射免疫测定和Western印迹法测定神经肽Y的含量，显示牙周病患者龈沟液中的神经肽Y含量减少，推测与牙槽骨吸收有关。 2.2 神经肽与骨代谢 100多年前有学者通过大体解剖发现骨组织中存在神经纤维，进一步的研究发现了哺乳动物的骨膜和骨髓等组织中有丰富的交感神经和感觉神经纤维支配，其中血管壁和前成骨细胞的神经纤维支配最密集，说明骨组织的代谢与神经因素密切相关[52]。在蝾螈的断肢再生实验中发现，失神经后断肢不能再生，说明局部的神经性因子在断肢骨的再生中的决定性作用[53]。周围神经对于四肢长骨骨折愈合的影响是临床研究的热点问题。在人体多种骨组织内分布有P物质样神经纤维，主要与血管伴行，代谢活跃的部位分布最多，在骨干处皮质相对较少[54]。现已明确，感觉和交感神经纤维在正常骨代谢和骨折愈合中发挥重要的作用，丧失这两种神经纤维支配的骨组织会表现为钙化减弱和骨吸收增强。王晓云等[55]观察了骨折愈合过程中周围神经的分布情况，随着骨折的愈合，周围神经逐渐长入骨折断端，其中以降钙素基因相关肽阳性纤维居多，主要分布于骨膜等成骨活跃的区域[56]。周围神经损伤伴发骨折时[57-58]，骨折处骨痂量大而成骨质量较差，与无神经损伤组相比，降钙素基因相关肽含量具有显著差异；Lerner[59]发现，选择性敲除编码降钙素基因相关肽的基因会导致小鼠的骨形成能力下降，进一步证实降钙素基因相关肽参与骨折的愈合。Garcia-Castellano等[19]明确提出，骨组织是神经系统的目标组织。而牙槽骨是全身骨组织代谢最为活跃的骨组织，牙槽骨的吸收与破坏也是牙周病最为重要的临床及病理指征，其骨质的代谢、改建、吸收与修复等也必然与神经系统及神经肽有关。有学者研究表明，离断兔下牙槽神经可引起牵张区新生骨痂生物力学强度不足，提示感觉神经系统在牵张成骨过程中起到一定调控作用[60]。徐琳等[61]离断兔的下牙槽神经建立下颌骨骨折模型观察到，对照组降钙素基因相关肽、P物质大量表达于骨痂组织，骨痂致密且排列规律；实验组降钙素基因相关肽、P物质在骨痂组织中持续弱阳性表达, 骨痂结构稀疏而紊乱，骨质成熟缓慢。局部联合应用重组人骨形成蛋白2和重组人β神经生长因子可以显著提高比格犬Ⅲ类牙根分叉骨缺损后骨再生的数量和质量。说明了牙槽骨的新生与神经因子具有重要的关系[2]。 2.3 神经肽与牙周膜细胞牙周膜细胞是存在于牙周组织中的一种主要功能细胞，直接参与了牙周组织的形成、破坏及修复过程。Jönsson等[62]研究证实，人牙周膜细胞不仅具有胶原合成及成骨细胞样特性，同时亦具有免疫功能细胞样的作用，可以产生多种细胞因子和趋化因子。提示了牙周膜细胞功能的“多样性”。Lee等[3]也证实，牙周膜细胞在P物质的作用下可以高表达破骨细胞分化相关因子RANKL，而降低成骨细胞分化相关的因子骨保护素的表达，从而介导牙槽骨的吸收。一定浓度的降钙素基因相关肽可促进体外培养的牙周膜成纤维细胞的增殖。 2.4 神经肽与免疫细胞感觉神经不但有向中枢传导感觉的传入功能，还有传出功能，即通过末梢神经肽的释放主动参与炎症、修复、免疫等过程。实验证实，免疫细胞表面存在神经肽的功能性受体，降钙素基因相关肽通过免疫细胞膜表达的相应受体作用于免疫系统[63]。降钙素基因相关肽可以通过降钙素基因相关肽1受体对细胞表面黏附分子起促进作用[64]，以扩血管剂的方式达到对炎症反应的调节，并且能增强血管内皮细胞与中性粒细胞之间黏附分子的量[65]。降钙素基因相关肽对B淋巴细胞和T淋巴细胞、中性粒细胞具有抑制效应。降钙素基因相关肽通过作用于朗罕氏细胞和巨噬细胞来抑制抗原递呈，减少白细胞介素2的释放，上调白细胞介素10的表达水平[66]。P物质通过刺激巨噬细胞产生细胞因子和抗原递呈作用调节淋巴细胞功能[67]。Vandevska-Radunovic等[68]研究发现，在下牙槽神经离断后，可以延迟正畸牙移动过程中免疫细胞的募集。 2.5 神经肽与胶原纤维 I型胶原是骨组织中的主要胶原，测定胶原合成是检测骨形成的主要生物学指标，刺激骨痂内胶原合成能加速骨折愈合过程。利用离断下牙槽神经动物模型研究I型胶原在去下牙槽神经支配下颌骨骨折愈合中的表达发现，I型胶原mRNA在保留神经侧和神经离断侧均有表达，其表达细胞主要是成骨细胞、成纤维细胞，并且这种强的表达在保留神经侧出现较早，在第2周为高峰期，在第4周时趋于终止[69]。在神经离断侧出现延迟，呈中、弱表达并可持续至第4周，提示神经离断侧骨质愈合缓慢，与组织学观察到的情况相吻合。"

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